Tutti gli organismi, dai più complessi a quelli unicellulari, seguono un ciclo vitale. Negli esseri umani, questo ciclo inizia quando il bambino è ancora nel grembo della madre e termina, quando non viene interrotto, con la "morte di vecchiaia" (cioè la morte causata da una o più malattie legate alla vecchiaia). In base alla tecnologia medica e alle conoscenze del nostro tempo, la durata della vita media in Europa è di circa 81,3 anni. In futuro, potremmo vivere diversi anni, decenni o addirittura secoli in più. Per raggiungere questo obiettivo, non basta curare le malattie che inducono alla morte. Dobbiamo prima di tutto capire come funziona l'invecchiamento e quindi trovare il modo di rallentarlo o addirittura fermarlo. Diamo quindi un'occhiata a cosa succede al nostro corpo quando invecchiamo.

‍

‍

9 Meccanismi Chiave dell'Invecchiamento

‍

L'invecchiamento è un processo progressivo molto complesso che porta un organismo (nel nostro caso una persona) a sviluppare funzioni alterate e aumenta la sua vulnerabilità alla morte. L'età è infatti in cima alla lista dei fattori di rischio per lo sviluppo di condizioni come malattie cardiache e tumori - attualmente le due principali cause di morte in tutto il mondo.

Negli ultimi decenni, la ricerca sull'invecchiamento ha registrato un progresso senza precedenti, in particolare con la scoperta che l'invecchiamento è controllato, almeno in una certa misura, da percorsi genetici e processi biochimici. Numerose ricerche hanno delineato 9 meccanismi chiave i quali rappresentano dei denominatori comuni dell'invecchiamento in diversi organismi. La loro relazione è interconnessa e l'obiettivo della tecnologia medica futura sarà quello di comprendere queste connessioni e risolvere tutti i diversi aspetti dell'invecchiamento.

‍

‍

Instabilità genomica

‍

Ogni singola cellula che compone il nostro corpo (e ne abbiamo miliardi e miliardi) contiene un set di istruzioni complete che, da solo, potrebbe ricostruirci da zero. Questo set di istruzioni si chiama genoma e consiste di sequenze nucleotidiche di DNA. Tra le altre cose, il nostro genoma contiene le istruzioni per la creazione delle proteine, essenziali per il corretto funzionamento delle nostre cellule.

Normalmente, le nostre cellule somatiche si dividono in due cellule geneticamente identiche: il materiale genetico viene replicato ed eventuali errori o danni vengono riparati. Poiché il processo non è perfetto, possono verificarsi mutazioni durante la divisione cellulare. Fortunatamente, il nostro corpo ha meccanismi intrinseci di riparazione del DNA che possono riparare la maggior parte di questi errori e altri danni al DNA dovuti a fattori genotossici esterni (come, per esempio, le radiazioni ultraviolette del sole).

Ora, queste mutazioni si verificano in continuazione durante la nostra vita. Il problema è che, con l'età, i nostri meccanismi di riparazione si indeboliscono e non sono più in grado di riparare le mutazioni in modo efficiente. L'instabilità genomica è il termine che si usa quando c'è una crescente tendenza alle alterazioni del genoma durante la divisione cellulare. Il genoma mutato può produrre proteine danneggiate. Il risultato sono cellule disfunzionali che si accumulano nel corso degli anni.

Sebbene una singola cellula difettosa non sia preoccupante, quando ce ne sono molte all'interno dello stesso tessuto, queste possono compromettere la funzionalità dello stesso. Detto questo, se potessimo trovare un modo per impedire che i nostri meccanismi di riparazione del DNA si indeboliscano con l'età o se potessimo affiancare il loro lavoro cruciale con farmaci specifici, potremmo trovare un modo per affrontare l'instabilità del genoma.

‍

Logoramento telomerico

‍

Hai mai sentito parlare dei telomeri? I telomeri sono parti di DNA “usa e getta” che non contengono alcuna informazione genetica utile. Si trovano nella parte finale dei cromosomi (molecole di DNA che si trova nel nucleo di ciascuna delle nostre cellule).

Il ruolo dei telomeri nella replicazione cellulare è cruciale. Infatti, ogni volta che una cellula si replica, una piccola parte dei bordi delle stringhe di DNA, i telomeri, si perde nel processo. Se i telomeri non esistessero, la parte principale del cromosoma si accorcerebbe e i geni essenziali per la vita andrebbero persi. Logoramento telomerico è il nome usato per definire l'accorciamento dei telomeri dopo ogni divisione cellulare.

Poiché pezzi di telomeri vengono persi dopo ogni replicazione, i nuovi cromosomi avranno telomeri sempre più corti. Alla fine, il DNA rimarrà senza protezione e le cellule non saranno più in grado di replicarsi. Quando una cellula non può più replicarsi, diventa senescente o si autoelimina. A causa del logorio dei telomeri, con il passare degli anni il nostro corpo diventa incapace di creare nuove cellule e di combattere le malattie.

Eppure, ci potrebbero essere delle soluzioni per risolvere il logoramento telomerico.

• Prima di tutto, le nostre cellule staminali (cellule che non hanno una funzione specializzata) sono in grado di produrre un enzima chiamato telomerasi, il quale ricostruisce i pezzi di telomeri persi nel processo di divisione cellulare. Le cellule specializzate non sono in grado di produrre da sole questo utile enzima, ma potremmo attivarle attraverso una terapia di telomerasi. Un'azienda che sta lavorando su questo tema è la Telocyte: usando la telomerasi, stanno ricostruendo i telomeri delle cellule cerebrali diventate disfunzionali a causa dell'Alzheimer.
• In secondo luogo, le cellule tumorali possono ricostruire i loro telomeri. Non sappiamo esattamente come facciano, ma se potessimo capire il meccanismo, potremmo essere in grado di replicarlo per le nostre cellule.

‍

‍

Alterazioni epigenetiche

‍

Come visto sopra, tutte le cellule del nostro corpo, indipendentemente dal loro ruolo, contengono lo stesso genoma. Tuttavia, queste cellule hanno ruoli diversi e svolgono funzioni diverse (ad esempio, cellule cerebrali e cellule muscolari). Come è possibile?

La risposta si trova nei cosiddetti cambiamenti epigenetici. Si tratta di cambiamenti reversibili (causati da composti chimici) che attivano e disattivano alcune parti del nostro DNA, senza cambiare la sequenza del codice genetico. Sebbene tutte le cellule abbiano lo stesso genoma, le cellule specializzate hanno epigenomi diversi che influenzano la produzione di proteine specifiche, definendo la funzione delle cellule. I cambiamenti epigenetici avvengono normalmente nel corpo umano. Per esempio, nasciamo con un alto numero di cellule staminali, che si specializzano in diversi tessuti attivando o meno i geni contenuti nelle stringhe di DNA.

Nel corso degli anni, diversi fattori esterni, come i nutrienti, l'inquinamento, i prodotti tossici (fumo), lo stress e l'infiammazione possono innescare alterazioni epigenomiche. I geni che dovrebbero essere inattivi vengono attivati e viceversa, creando cellule malfunzionanti.

Fortunatamente, potrebbe esserci un modo per eliminare queste alterazioni epigenetiche e riportare il genoma al suo stato originale. Nel 2016 gli scienziati del Salk Institute sono riusciti a resettare l'epigenoma dei topi esponendoli a un cocktail di sostanze chimiche chiamate fattori Yamanaka. Questa procedura può trasformare cellule specializzate in cellule staminali non specializzate, resettando il loro epigenoma. Potremmo usare una procedura simile per ringiovanire le cellule umane?

‍

‍

Perdita di proteostasi

‍

Le proteine consentono alle nostre cellule di fare tutto, dal percepire l'ambiente, digerire il cibo, contrarre un muscolo, inviare segnali elettrici ecc.

Ciò che viene definito come perdita di proteostasi è l'accumulo, nel corso degli anni, di proteine danneggiate,sia all'interno che all'esterno delle nostre cellule. I meccanismi di riparazione del nostro corpo non possono fare molto per riparare queste proteine danneggiate e il loro accumulo può causare diverse malattie: Alzheimer, Parkinson, disturbi metabolici e insufficienza cardiaca.

Come possiamo risolvere questo problema? Ci sono 3 approcci:

• Rallentare l'accumulo di proteine danneggiate.
• Contrastare i loro effetti negativi.
• Distruggere o rimuovere queste proteine.

Ci sono diversi studi per ognuno di questi approcci. Un esempio di successo del terzo approccio visto sopra è stato applicato al trattamento dell'Alzheimer nel recente studio di Grifols Alzheimer Management by Albumin Replacement ("AMBAR"). In questo studio, i ricercatori hanno prelevato il sangue dal corpo dei pazienti e lo hanno ripulito dalle scorie e da una delle proteine danneggiate (beta amiloide) che causano la malattia. Una volta reiniettato, il sangue pulito ha drenato questa proteina dannosa dal cervello, rallentando il progresso della malattia del 50%. Anche se questa tecnica non è una soluzione definitiva, dimostra come le procedure mediche e i farmaci possono aiutarci nell’affrontare la perdita di proteostasi.

‍

Deregolamentazione del rilevamento dei nutrienti

‍

Per funzionare, tutte le cellule del nostro corpo hanno bisogno di nutrienti che vengono assorbiti dal cibo che mangiamo. Le nostre cellule hanno meccanismi specifici che permettono loro di percepire quando i nutrienti sono abbondanti (e le cellule possono quindi accelerare la crescita e il metabolismo) e quando sono scarsi (ed è quindi il momento di rallentare).

Questi meccanismi aiutano anche a mantenere il livello di nutrienti nel nostro flusso sanguigno entro un intervallo sano. Per esempio, le cellule del pancreas rispondono all'aumento dei livelli di zucchero nel sangue rilasciando l'ormone insulina, che segnala alle cellule di assorbire lo zucchero dal nostro flusso sanguigno. Se non lo facessero, l'alta quantità di zucchero danneggerebbe diversi organi. Quando invecchiamo, questi meccanismi di rilevamento iniziano a funzionare male (diventando le cause alla base dell'obesità legata all'età, del diabete di tipo 2 e delle malattie metaboliche).

Se potessimo capire meglio il nostro meccanismo di rilevamento dei nutrienti, potremmo forse estendere la nostra durata di vita e di buona salute. L'attività delle nostre cellule potrebbe infatti essere regolata con farmaci specifici, in modo che il tasso metabolico diminuisca e con esso la quantità di danni accumulati negli anni.

‍

Disfunzione mitocondriale

‍

Una volta che i nutrienti entrano nelle nostre cellule, piccoli organelli chiamati mitocondri li convertono in energia che le cellule possono utilizzare per funzionare e sopravvivere. Questa energia è chiamata adenosina trifosfato o ATP e, per questo motivo, i mitocondri sono considerati le "centrali elettriche" delle cellule. I mitocondri hanno un proprio DNA, diverso da quello contenuto nel nucleo, che li aiuta a creare le proteine necessarie per la loro funzione specifica.

La disfunzione mitocondriale può essere causata da diversi fattori. Se la struttura della membrana dei mitocondri è alterata, se le proteine situate sulla stessa membrana sono danneggiate o se il DNA mitocondriale è compromesso, i mitocondri non saranno in grado di produrre normalmente l'energia (ATP) necessaria al funzionamento delle cellule. Quando la funzione mitocondriale diminuisce, le cellule e interi organi possono deteriorarsi (portando a malattie come il diabete, la sordità, la cecità e disfunzioni neuronali come l'Alzheimer e il Parkinson).

Ora, il nostro corpo ha meccanismi di riparazione intrinseci. Purtroppo, questi meccanismi spesso non sono molto efficaci nel riparare i mitocondri danneggiati. Come per tutte le caratteristiche dell'invecchiamento, sono in corso vari studi per trovare possibili soluzioni che ci permettano di prolungare la nostra durata di vita. Un farmaco per la disfunzione mitocondriale, attualmente nelle prime fasi della sperimentazione umana, è il J147. Lo scopo di questo farmaco è quello di ottimizzare la produzione di energia dei mitocondri in modo che, anche se ridotta, sia comunque sufficiente per il funzionamento cellulare.

‍

‍

Senescenza cellulare

‍

Quando invecchiamo, le nostre cellule invecchiano con noi. Infatti, dopo circa 50 repliche, le cellule iniziano a logorarsi e a perdere la loro funzione. Inoltre, anche diversi fattori che inducono stress possono causare la senescenza cellulare: danni al DNA, alterazioni epigenetiche, fumo e raggi ultravioletti del sole.

Quando i telomeri sono esauriti, le cellule non sono in grado di dividersi e aspettano che i meccanismi di riparazione li riparino. Quando questi meccanismi non sono in grado di farlo (cosa che accade più spesso con l'età), le cellule muoiono o diventano senescenti.

Quando siamo giovani, le cellule senescenti ci aiutano nella riparazione dei tessuti, nella rigenerazione delle ferite e ci proteggono dal cancro. Ma, accumulandosi nel corso degli anni, cominciano a danneggiare le cellule vicine. Infatti, le cellule senescenti producono sostanze chimiche che possono causare infiammazioni, interferire con la crescita cellulare e attivare e disattivare i geni nel DNA di altre cellule.

Esiste un modo per distruggere le cellule senescenti senza danneggiare le cellule sane? Negli ultimi anni, gli scienziati hanno sviluppato diversi farmaci che distruggono le cellule, chiamati senolitici. Sebbene la maggior parte di questi farmaci sia ancora in fase preliminare, possiamo sperare che alcuni rimedi per la senescenza cellulare vengano presto scoperti.

‍

Esaurimento delle Cellule Staminali

‍

Il nostro corpo ha bisogno continuamente di nuove cellule. Per soddisfare questo bisogno, le nostre cellule si dividono più volte in copie identiche. Come abbiamo detto, queste divisioni sono limitate nelle cellule specializzate a causa dell'attrito dei telomeri. Nelle cellule staminali, la possibilità di replicazione è quasi infinita, grazie all'enzima telomerasi, che reintegra i telomeri.

Sfortunatamente, diverse caratteristiche dell'invecchiamento influenzano la disponibilità e l'attività delle cellule staminali, producendo il fenomeno che chiamiamo esaurimento delle cellule staminali. Per esempio, l'accumulo di danni al DNA può rendere le cellule staminali del sangue meno efficienti. Il declino delle popolazioni di cellule staminali può portare a diverse malattie e condizioni come fragilità, perdita muscolare, osteoporosi, anemia e scarsa funzione immunitaria.

Attualmente, ci sono diverse terapie che utilizzano cellule staminali le quali, attraverso l'iniezione delle stesse, possono prevenire l'insorgere di malattie e persino aiutare nella creazione di nuovi tessuti per organi malati.

‍

Comunicazione intercellulare alterata

‍

Arriviamo ora all’ultimo meccanismo chiave dell'invecchiamento. Organi, tessuti e sistemi che compongono il corpo umano sono interconnessi e il loro funzionamento influenza e dipende da queste connessioni. Per comunicare e lavorare tra loro, le cellule usano una rete di segnali chimici di cui sappiamo ancora molto poco.

L'alterazione della comunicazione intercellulare è il termine utilizzato per definire i cambiamenti nel sistema di comunicazione. Il primo sintomo di questa comunicazione alterata può essere visto nell'infiammazione cronica causata dall'invecchiamento (o inflammaging), che può contribuire allo sviluppo dell'obesità e del diabete di tipo 2. Inoltre, l'infiammazione cronica può influenzare negativamente l'attività delle cellule staminali e inibire il sistema immunitario.

In aggiunta, anche le cellule senescenti producono sostanze chimiche che aumentano l'infiammazione. Poiché il problema è strettamente correlato, trovare una soluzione per la senescenza cellulare aiuterebbe a migliorare anche il problema dell'infiammazione cronica.

‍

‍

Conclusione

‍

Il processo di invecchiamento consiste di diversi processi interconnessi. Benché possa sembrare che questa complessità sia un aspetto negativo nella comprensione del funzionamento dell'invecchiamento, può essere usata a nostro vantaggio. Infatti, trovare soluzioni per uno dei meccanismi influenzerebbe positivamente anche gli altri.

La tecnologia medica sta facendo enormi progressi nella scoperta di soluzioni per l'invecchiamento. Queste soluzioni potrebbero permetterci di vivere molto più a lungo in futuro.

Se vuoi avere la possibilità di vedere cosa ci riserva il futuro, iscriviti subito e unisciti a noi in questo viaggio! Se hai qualche domanda sulla Biostasi, sentiti libero di prenotare una chiamata con noi.